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Nature:宋尔卫、苏士成团队发现细胞膜的DNA感受器促进肿瘤肝转移
2020-06-19 03:31  稿源:肿瘤转移专业委员会

  中性粒细胞在各种细胞因子、病原微生物或PMA、LPS等化合物刺激下,会将自身的核酸以及蛋白等物质释放出来,形成以DNA为骨架,镶嵌着弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等颗粒蛋白的网状样结构,称为中性粒细胞胞外捕获网(Neutrophil Extracellular Traps, NETs)。最初的研究发现,NETs可以捕获病原体,并通过局部高浓度的抗菌蛋白消灭病原体1-3。近年来人们也发现,NETs里面的DNA成分即NET-DNA也参与了肿瘤的远处转移4,5。但之前的研究更多的是集中在动物模型,NET-DNA在肿瘤患者远处器官转移的作用以及临床意义仍不明确。此外,NET-DNA促进肿瘤转移的机制也未得到详细的阐述。

  2020年6月11日,中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫、苏士成团队在Nature 杂志在线发表了题为“DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25”的研究论文。该研究发现肿瘤细胞膜上存在DNA受体CCDC25,该DNA受体通过识别胞外NET-DNA介导肿瘤远处转移。

  该课题组从临床标本出发,发现NETs主要浸润在乳腺癌患者的肝转移组织(图1),且血清NETs可以预测早期乳腺癌患者肝转移的发生,提示在肿瘤发生肝转移前,NETs可能浸润于肝组织并促进肿瘤肝转移的发生。

  为了明确NETs是否浸润于肿瘤转移前肝组织及作用,该研究通过原位注射以及脾脏注射构建乳腺癌肝转移模型,发现NETs在肿瘤肝转移前就已大量浸润,且随着肝转移过程不断上升。更重要的是,在小鼠体内抑制或者破坏NETs的形成,可以明显减轻乳腺癌肝转移的发生(图1)。

  图1:转移前肝组织中的NETs促进肿瘤肝转移的发生

  在机制方面,该课题组发现NET-DNA可以充当趋化肿瘤细胞运动的趋化因子,在不同小鼠模型中,发现肝脏或者肺组织中的NETs可吸引肿瘤细胞导致远处转移的发生。进一步研究发现,肿瘤细胞膜上存在NET-DNA受体CCDC25,CCDC25通过识别胞外的NET-DNA,激活ILK-β-parvin细胞骨架信号通路,增强肿瘤细胞的运动。既往研究认为DNA感受器主要位于胞内,该研究首次发现存在细胞膜上的DNA感受器。

  尚未有研究深入探讨CCDC25在肿瘤细胞中的作用,该蛋白是否可以成为治疗靶点更是不为人知?该课题组通过多种模型进行验证:1. 在乳腺癌自发成瘤鼠(MMTV-PyMT)中敲除CCDC25;2. 乳腺癌细胞株以及原代乳腺癌细胞敲除CCDC25后接种于小鼠;3. 在接种乳腺癌细胞株的小鼠腹腔注射中和抗体。实验结果显示:靶向CCDC25可以减少乳腺癌远处器官转移的发生。

  综上所述,该研究发现肿瘤细胞膜上存在DNA感受器CCDC25,该受体通过识别胞外的NET-DNA,进而激活下游骨架分子ILK-β-parvin信号通路,促进肿瘤细胞远处器官转移的发生(图2)。靶向CCDC25则可明显抑制乳腺癌肝转移,为乳腺癌患者的治疗提供新的靶点及治疗策略。

  图2 该课题的主要研究设计

  杨林槟博士为本文第一编辑,宋尔卫教授、苏士成教授是共同通讯编辑,中山大学是唯一编辑单位。

 

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